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                    醫學地帶2018ACR:銀屑病關節炎(PsA)的發病機制知多少?

                    201812111

                     

                    FeldJ, et al. Nature Reviews Rheumatology. 2018  JUNE; 14: 363-371

                     

                    銀屑病關節炎(PsA)的臨床特征
                    201812113

                     

                    Ritchlin CT, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 9; 376(10):957-970

                     

                    A:遠端指間關節炎亞型,伴有相鄰的甲剝離

                     

                    B:寡關節炎亞型

                     

                    C:多關節亞型

                     

                    D:殘毀性關節炎亞型,表現為手指伸縮變形嚴重,相鄰的指間出現不對稱性和差異性

                     

                    E:脊柱關節炎亞型

                     

                    F:跟腱的附著點炎(箭頭),約30%-50%患者會出現起止點炎

                     

                    G:大腳趾的指趾炎,約40%-50%患者有指趾炎

                     

                    目前我們對于PsA確切機制-包括遺傳學,環境因素和免疫介導的炎癥等復雜的作用,以及關節疾病與其他領域疾病之間的關系知之甚少。2018ACR國際會議上Christopher T. Ritchlin博士的講座介紹了《銀屑病中肌肉骨骼炎癥發展的機制》,為深入理解PsO向PsA的轉變,探索PsA的發病機制打下基礎。

                     

                    下面帶大家一覽最新最權威綜述中對PsA發病機制的探究。

                     

                    PsA發病是一個復雜的機制

                     

                    201812114

                     

                    Ritchlin CT, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 9; 376(10):957-970

                     

                    發表于權威雜志-新英格蘭醫學雜志N Engl J,影響因子79.260)的一篇綜述,將銀屑病皮膚、骨髓、腸道中的炎癥與附著炎、滑膜炎、骨表型改變等的潛在性聯系起來。

                     

                    遺傳和環境因素之間的相互作用引發多個部位的炎癥反應。在皮膚中形成的斑塊中,受脅迫的角質形成細胞釋放的DNA與抗菌肽LL-37結合,刺激漿細胞樣樹突狀細胞釋放干擾素-α(IFN-α),激活皮膚樹突狀細胞,遷移至引流淋巴結,并觸發1型輔助T(Th1)和17型輔助T(Th17)細胞的分化。Th1和Th17細胞歸巢于真皮,在那里它們釋放白細胞介素-12,17,22(分別為IL-12,IL-17和IL-22),腫瘤壞死因子α(TNFα),以及趨化因子和其他細胞因子。真皮中另外的IL-17分泌(即,17型)細胞包括先天淋巴細胞和CD8 +T細胞。真皮中的細胞因子釋放促進角質形成細胞增殖;這些角質形成細胞反過來在真皮細胞上以旁分泌的方式起作用。

                     

                    Th1和Th17細胞以及其他17型細胞和破骨細胞前體(OCP)的擴增也可以在骨髓中發生。

                     

                    在腸道中,微生物生態失調可以引發回腸結腸炎癥并引發IL-23釋放和17型細胞。

                     

                    在起止點中,肌腱插入部位的生物力學應激或創傷反應釋放IL-23,激活17型細胞和包括IL-22和TNF在內的其他細胞因子,從而導致炎癥、骨侵蝕和病理骨形成。間充質細胞在IL-22和其他信號通路的作用下分化為成骨細胞,在肌腱的外周和關節處形成異常骨質突起,在脊柱中形成韌帶骨贅。17型細胞、OCPs和樹突狀細胞從相鄰的關節或血流到達關節。

                     

                    通過增加內層滑膜細胞NF-κB(RANK)配體(RANKL)受體活化劑的表達,同時通過浸潤細胞表達的TNF,IL-17和RANKL水平增加,促使OCP分化為破骨細胞,伴有滑膜炎和骨吸收。

                     

                    PsA的滑膜病理學和細胞浸潤

                     

                    2018年發表于權威雜志柳葉刀Lancet,影響因子53.254)上的一篇綜述,總結了PsA的發病機制,討論了可能為這些問題提供信息的致病轉化研究的進展。

                     

                    滑膜病理學和細胞浸潤機制:滑膜血管生成 – 新血管的形成- 促進白細胞從外周血液遷移,導致免疫細胞持續浸潤到炎癥關節中。在PsA中,活化的免疫細胞釋放驅動炎癥的細胞因子。成纖維細胞樣滑膜細胞顯示異常表型,其特征在于增殖和侵襲性增加,將滑膜轉化為能夠破壞關節軟骨和骨的腫瘤樣血管。

                     

                    201812115

                    VealeDJ, Fearon U. Lancet. 2018 Jun 2; 391(10136): 2273-2284

                     

                    上圖顯示的是PsA中關鍵細胞類型和關鍵炎癥介質的分泌。

                     

                    T細胞亞群Th1,Th2,Th17,Th9,Th22和Treg細胞分泌促炎細胞因子或抗炎細胞因子。樹突細胞,巨噬細胞,ILC,MAIT細胞,NK細胞和肥大細胞主要產生促炎性細胞因子。這些促炎介質激活了常駐細胞,包括滑膜成纖維細胞,軟骨細胞,成骨細胞和破骨細胞,這些細胞反過來分泌更多的促炎介質,可以進一步將免疫細胞募集到關節中,從而產生自我永久性的炎癥反應。另外,滑膜成纖維細胞分泌基質降解酶和RANKL,導致軟骨退化和骨吸收。充血的滑膜微環境導致滑膜血管翳,起止點炎癥和關節破壞的形成。

                     

                    Th = T輔助細胞; Treg =調節性T細胞;ILC =先天性淋巴細胞;MAIT =粘膜相關的不變T; NK =自然殺傷細胞;RANKL = TNF超家族成員;TNFα=腫瘤壞死因子α;IFNγ=干擾素γ;IL =白細胞介素;TGFβ=轉化生長因子β;RANTES = C-C基序趨化因子配體5;OSM =抑瘤素M;GM-CSF=粒細胞 – 巨噬細胞集落刺激因子;ROS =活性氧;NO =一氧化氮;MMPs=基質金屬蛋白酶;MIF =巨噬細胞移動抑制因子;ADAMTS= ADAM金屬肽酶,具有1型血小板反應蛋白

                     

                    PsA中適應性和先天性免疫細胞和活化途徑

                    由于滑膜組織侵入和釋放強大的基質降解酶,炎性滑膜主要引起軟骨和骨的損傷。成纖維細胞樣滑膜細胞產生基質金屬蛋白酶和其他酶導致膠原、蛋白多糖和明膠分解,這有助于成纖維細胞樣滑膜細胞和內皮細胞的侵襲。軟骨細胞發生凋亡,導致永久性軟骨損傷,在X線片上表現為關節間隙變窄。

                     

                    201812116

                     

                    VealeDJ, Fearon U. Lancet. 2018 Jun 2; 391(10136): 2273-2284

                     

                    上圖為PsA中適應性和先天性免疫細胞和活化途徑。

                     

                    功能障礙的血管生成和內皮細胞的活化促進PsA中滑膜組織免疫浸潤。DC在炎癥反應的激活和協調中起關鍵作用,激活T細胞亞群(Th1,Th2,Th17,Th9,Th22和Treg),其分泌促炎或抗炎細胞因子。另外,巨噬細胞,ILC,MAIT細胞,NK細胞和肥大細胞是主要促炎細胞因子的有效生產者。B細胞的確切作用尚不清楚,但它們能夠將抗原呈遞給T細胞。 IL23,TNF,IL-17和IL-22似乎是驅動炎癥和激活關節和引體中的駐留細胞的關鍵細胞因子,包括滑膜成纖維細胞樣滑膜細胞,軟骨細胞,成骨細胞和破骨細胞。這些駐留細胞主要分泌基質降解酶和RANKL,導致軟骨退化,骨侵蝕和關節損傷。激活的常駐細胞還分泌促炎介質以募集更多的免疫細胞,從而產生持久的反應。

                     

                    DC =樹突細胞。 Th = T輔助細胞。 Treg =調節性T細胞。 ILC =先天性淋巴細胞。 MAIT =粘膜相關的不變T. NK =自然殺手。 IL =白細胞介素。 TNF =腫瘤壞死因子。 RANKL = TNF超家族成員11。TNAIVE =幼稚T細胞。 IFNγ=干擾素γ。 TGFβ=轉化生長因子β。 MMPs =基質金屬蛋白酶。 ADAMTS = ADAM金屬肽酶與血小板反應蛋白1型基序。

                     QQ截圖20190130143007

                     

                     

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