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                    專題Nature專題:自身免疫性疾病新的分類方法

                    風濕病學領域準備根據可測量和可量化的分子標記對系統性自身免疫疾病的表型進行分類。使用定量的、數據驅動的方法來確定疾病之間的相似性,預測臨床結果并預測對治療的反應,這些新出現的努力可以在很大程度上改變治療模式。

                     

                    參考文獻

                     

                    Barturen, G. et al. Integrative analysis reveals a molecular stratification of systemic autoimmune diseases. Arthritis Rheumatol.

                     

                    https://doi.org/10.1002/art.41610 (2020).

                     

                    QQ截圖20210315103157

                     

                    全身性自身免疫性疾病是異質性疾病,具有廣泛的臨床表現和多變的臨床病程。這些疾病的一個特征是隨著時間的推移,其不同的炎癥反應和疾病活動的變化。雖然已在分子水平上證明了特定系統性自身免疫性疾病內的異質性,但疾病之間的比較是有限的,而且仍然沒有明確定義自身免疫性疾病之間的可變性和相似性。Barturen等人在一項新的研究中嘗試根據分子模式對系統性自身免疫性疾病患者進行分層,這對風濕病精準醫療的發展具有重要的診斷和治療意義。

                     

                    基因組技術使系統的、數據驅動的方法成為可能,以提高我們對廣泛條件下疾病異質性的理解。最顯著的進展是在癌癥領域,基因組技術已經產生了乳腺癌的診斷工具,如MammaPrint和Oncotype DX基因表達檢測,現在廣泛應用于臨床。在癌癥方面,研究人員利用基因表達、表觀遺傳學和基因組測序闡明和表征了腫瘤的異質性,這些成功最終歸功于諸如癌癥基因組圖譜,該圖譜對多層的基因組數據進行了分類,從而提供了疾病內外的全面視圖。尚未進行類似的自身免疫性疾病研究,部分原因是缺乏來自同一患者的全面遺傳、基因組和表觀基因組數據。

                     

                    Barturen等已經采取措施減輕這一缺陷,并利用來自7種不同系統自身免疫性疾病的995名患者和267名健康個體的全血轉錄組、甲基化組和基因橫截面數據,顯示了多種系統自身免疫性疾病的數據驅動分組。

                     

                    納入的疾病包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、系統性硬化癥(SSc)、原發性干燥綜合征、混合性結締組織病、原發性抗磷脂綜合征和未分化結締組織病。研究人員通過數據驅動分析方法,確定了這些疾病常見的四組表型(如下圖所示), 其中三組代表活躍的致病狀態,被稱為“炎癥”、“淋巴”和“干擾素”聚集。在每個分子組中都發現了這七種疾病的患者,這表明在自身免疫性疾病譜系的分子過程中存在共性。

                     

                    注:

                     

                    “炎癥組”是由單核細胞和中性粒細胞驅動模塊的基因和啟動子CpG過表達和低甲基化定義的。

                     

                    “淋巴組”由T細胞和自然殺傷細胞(NK)功能組成。

                     

                    “干擾素組”定義為干擾素、病毒和樹突狀細胞的功能。

                     

                    全身性自身免疫性疾病分子分類策略

                     

                    QQ截圖20210315134239

                     

                    這項研究的一個重要發現是確定了一組疾病活動度低且與健康個體一起分組的患者??紤]到該隊列與健康個體的分子相似性,該患者組似乎與其他SSc患者分析中確定的“正常樣”組相似。在Barturen等人的研究中,74%的健康個體屬于這一組,而其他亞組的這一比例分別為3%、11%和12%。這些數據表明,在患者的外周血樣本中可以檢測到疾病活動的可測量變化。

                     

                    重要的是,該研究還通過對一組獨立的患者進行長期隨訪分析,證明了患者可以在“復發-緩解”模式的狀態之間變化。有趣的是,雖然研究人員觀察到一些患者在不同的致病組之間切換,但大多數患者傾向于堅持單一的致病狀態,這表明大多數患者具有一致的分子表型。

                     

                    Barturen等人和其他使用基因組學方法的研究者正在緩慢地建立自身免疫性疾病的“分子分類”,以補充甚至取代當前的分類系統。以可測量的分子特征為基礎,開發用于患者分層的定量模型(即診斷的數據科學),可能從根本上改變我們對這些疾病的看法?,F在必須要問的問題是,我們是否已經準備好把數據驅動的分子分類添加到我們用來確定患者臨床病程的工具中了嗎?如果答案是肯定的,那么必定會發生以下幾件事。首先,特定自身免疫性疾病的分子亞群必須被不同的群體識別出來,并加以比較和調整。將Barturen等人所識別的組與其他人所識別的組進行定量比較是關鍵,并且可能需要對現有數據集進行大量的薈萃分析。分子亞群通常用不同的名稱來表示,但在許多情況下可能有相似的潛在分子特征。Barturen及其同事指出,甲基化基因組簇在工作中與SLE患者研究中發現有相似之處。因此,必須將所有數據與子組注釋和元數據一起發布在公共領域,以便對隊列進行聚合、分析和比較。

                     

                    此外,為了使分子分層對患者和醫生有價值,結果必須是可操作的。如果我們能確定患有系統性自身免疫性疾病的患者屬于一個一致的、病理相關的分子類別,那么我們能否確定針對這個特定人群的療法?為了回答這個問題,我們應該推動在臨床試驗中收集和分析基因組規模的分子生物標記物。對基因表達、表觀遺傳變化和DNA多態性進行無偏分析,而不是僅測量少數基因進行靶向分析,這對于探究不同自身免疫性疾病中的分子表型是必不可少的?;蚪M數據的系統收集使幾乎所有先前鑒定的分子標記的無偏分析成為可能,并能夠對新發現的標記進行回顧性分析。因此,研究人員的結論是,這些結果可能會對臨床試驗產生影響,而解釋為什么有些患者對治療沒有反應是一個得到文獻支持的假設,并可以通過實驗進行驗證。例如,雖然SSc中的分子亞群有不同的名稱,但在Barturen等人的研究中可能有類似的亞群,已被證明可以預測對造血干細胞移植和阿巴西普治療的反應。

                     

                    Barturen等人的研究結果表明,系統自身免疫性疾病可以一致地劃分為不同的分子亞群,反映了正在發生的疾病的生物學特征。這項研究提出了一種有趣的可能性,即在具有普通分子病理的不同系統性自身免疫性疾病中存在有限的和可測量的分子亞群。如果這里觀察到的群體能夠與個體自身免疫性疾病研究中發現的群體相一致,并與現有或實驗療法相聯系,這可能會增加預見患者反應的可能性,使風濕病精準醫療成為現實。最后,這些見解也可能發現治療的空白,從而為新的治療發展提供機會。

                     

                    醫學和生物學的未來在于數據。擁有包含計算生物學、人工智能、統計和基于網絡方法在內的數據和方法,使我們能夠充分挖掘這些數據集,創建用于臨床的分子分類,這至關重要。我們常常站在巨人的肩膀上,但如果能站在我們所能觸及的海量數據上,我們就能達到更高的高度,這使我們能夠合理地開發診斷和治療方法,從而解釋每種疾病的分子基礎。

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