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                    專題Nature專題:調節RA“腸道菌群-關節”軸,尋找治療新靶點

                    RA“腸道菌群-關節”軸

                     

                    類風濕關節炎(RA)是一種慢性自身免疫性炎性疾病,主要影響關節。RA發病機制的一個假說是,由于粘膜免疫系統和異常的局部微生物群之間的相互作用,疾病始于粘膜部位,然后過渡到滑膜關節。臨床前和確診的RA患者的肺、口和腸中微生物菌群組成的改變提示粘膜生態失衡在RA的發生和發展中起著一定作用,盡管確定這些改變是否是全身性炎癥過程中腸道受累的特定結果,或它們是否代表疾病的特定定位,這是一個持續的挑戰。來自RA小鼠模型的數據和對疾病臨床前階段的研究也支持這一假設,即這些微生物群的改變早于疾病的發生。此外,一些廣泛用于治療RA的方案與腸道微生物群的改變有關,提示調節腸道微生物群和/或腸道屏障功能可能有助于預防或治療RA。 

                    近期,在風濕領域權威雜志《Nature Reviews Rheumatology》(影響因子IF:16.625)上發表的一篇綜述中,作者重點從粘膜免疫學來討論支持RA腸道失調的證據。特別是對腸道生態失調與RA的發生和發展相關的機制進行了概述,并推測至少在部分RA患者中,腸道生態失調可能導致亞臨床腸道炎癥,并促進先天免疫反應和適應性免疫反應的激活。

                     

                    QQ截圖20210315151857

                     
                     

                    下面的示意圖展示了RA的腸道菌群-關節軸:

                     

                    QQ截圖20210315152249

                     在健康的腸道組織中,腸上皮細胞通過黏液層和細胞之間的緊密連接形成屏障,限制微生物及其產物的轉運。在RA第一個臨床癥狀出現之前,潛在的固有層的微生物失調和亞臨床炎癥可以在有風險的個體中檢測到,從而破壞腸道屏障的完整性。微生物產物的轉運有可能通過多種可能的機制觸發臨床關節炎,但腸道對類風濕關節炎發展的確切貢獻尚不清楚。

                     

                    為此,作者還概述了RA患者亞臨床腸道炎癥和腸道屏障紊亂的證據,并討論了異常激活的免疫細胞從腸部位到次級淋巴器官和關節炎關節的再循環,可能是黏膜改變與關節炎發展的機制聯系。

                     

                    在綜述的最后,作者對調節腸道微生物群和腸道屏障功能作為類風濕關節炎治療的新途徑提出了一些看法。如何調節RA“腸道菌群-關節”軸呢?綜述中列舉了抗風濕藥物的應用、飲食干預、抑制免疫細胞運輸等方法,均可能成為RA治療的潛在方案。一些研究表明,富含纖維的飲食可能對腸道有保護作用,并減少RA的全身炎癥。腸道內微生物穩態的恢復可能通過營養變化來實現,比如攝入富含纖維的飲食,它會影響腸道的細菌組成,使腸道微生物群的代謝組向抗炎模式轉變。盡管許多干預措施還處于早期研究階段,但這些數據可以為研究針對微生物群的飲食干預方法治療RA的大型雙盲隨機對照試驗鋪平道路。

                     

                    此外,緊密連接修復似乎是預防類風濕關節炎的另一個重要干預步驟,因為屏障功能的破壞發生在小鼠和人類關節炎發作之前。腸道免疫細胞激活和關節炎之間的聯系是基于腸道來源的免疫細胞可能遷移到關節。這一過程是關節炎發病的第三個重要步驟,也是預防關節炎干預的另一個目標。所有這些步驟可能不僅在疾病的早期自身免疫階段很重要,而且可能在已確診疾病中具有輔助作用,因為數據顯示,已確診疾病的患者也存在生態失調和屏障功能受損。

                     

                    1.在類風濕關節炎(RA)的臨床前階段和已確診的RA患者中,微生物菌群的組成發生改變。

                     

                    2.改善病情抗風濕藥(DMARDs)改變了RA患者的腸道微生物組成。

                     

                    3.亞臨床腸道炎癥發生在一些RA患者中,并與腸通透性改變有關。

                     

                    4.Zonulin家族肽是RA中腸通透性改變的介質,其抑制作用改善了疾病小鼠模型中關節炎的嚴重程度。

                     

                    與炎癥性腸?。↖BD)患者類似,強直性脊柱炎或RA患者也會出現腸屏障通透性異常。腸道屏障破壞的主要機制似乎是通過小腸連接蛋白(zonulin)-小腸上皮緊密連接完整性的主要調節因子的增加產生的,見下圖:

                     

                    RA腸道通透性的改變

                     

                    QQ截圖20210315155706

                     

                     

                    隨著腸道生態失調的發展,腸道屏障的完整性可以通過zonulin的產生而被破壞,這將導致緊密連接蛋白的解體。zonulin含有表皮生長因子樣基序和蛋白酶激活受體2 (PAR2)激活肽。zonulin觸發了PAR2依賴的表皮生長因子受體(EGFR)的轉錄激活,通過將緊密連接蛋白1(ZO1)和閉合蛋白從連接復合體中移位,導致緊密連接的解體。 

                    5.生態失調和腸通透性改變可誘導先天免疫細胞的慢性激活。

                     

                    6.從腸道到周圍關節的先天免疫細胞的再循環,至少在一些RA患者中具有支持慢性炎癥過程的潛力。

                     

                    一些粘膜來源的先天免疫細胞在RA患者中被擴大和激活,支持RA的腸道菌群-關節軸觀點,如下圖所示:

                     

                    RA中菌群、腸上皮細胞與免疫細胞的相互作用

                     

                    QQ截圖20210315155939

                     

                    病原菌通過趨化因子受體CXCR3和髓系分化原發性反應88 (MYD88)介導的信號通路參與上皮細胞的炎癥反應,這增加了zonulin的產生(1)。Zonulin導致上皮緊密連接的紊亂,從而增加粘膜下微生物和微生物產物(如ATP和游離脂肪酸受體2激動劑)的穿透性 (2)。樹突狀細胞對增加的ATP產生反應,啟動T細胞成為T輔助細胞17 (TH17),產生IL-17。細菌來源的FFAR2激動劑和其他細菌產物直接激活3組先天淋巴細胞(ILC3s),從而誘導IL-22的分泌。微生物也直接激活先天免疫細胞,如巨噬細胞和先天樣細胞(如粘膜相關不變T (MAIT)細胞),從而觸發擴增級聯反應,導致腸道炎癥和T細胞、巨噬細胞和ILC3s的局部激活和分化(3)。TH17細胞、ILC3s和MAIT細胞可以遷移到血液中,增加了炎癥通過這些細胞轉移到關節的可能性(4)。

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